与传统抗抑郁药相比，Ketamine以其迅速的起效和持久的疗效受到广泛关注。只需几小时，Ketamine便可显著缓解抑郁症状，这一特性使其被誉为“临床精神病学领域近半个世纪最重要的发现”。然而，关于Ketamine的抗抑郁神经机制及其靶向脑区仍然存在许多未知之处。

2018年和2023年，《Nature》杂志的两篇长文深入探讨了Ketamine的快速和持久抗抑郁机制，特别强调了外侧缰核（LHb）在此过程中的关键作用。2024年8月9日，浙江大学的胡海岚教授团队在《Science》杂志上发表了题为“Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant”的研究，进一步探讨了为何LHb成为Ketamine的首要靶向区，并揭示了该区域特异性作用的神经基础，描述了LHb与海马之间的神经环路。这些研究为以LHb-NMDA受体为核心的Ketamine抗抑郁理论提供了更坚实的基础，并为优化Ketamine的临床应用及开发新型抗抑郁药物提供了重要指导。

Ketamine通过与神经元上的NMDA受体结合，从而抑制其活性，达到治疗效果。NMDA受体在脑中普遍分布，因此Ketamine是全脑作用还是仅限于特定脑区，仍需进一步探究。研究显示，Ketamine在慢性束缚应激（CRS）模型小鼠中，特异性抑制了LHb神经元的NMDAR介导的突触电流，而对海马的影响微乎其微。此外，在活体记录实验中，Ketamine显著抑制了LHb神经元的放电活动，但对海马椎体神经元则无明显影响，表明Ketamine的作用具有高度的脑区特异性。

此外，LHb神经元的活动性在抑郁状态下显著高于海马神经元。研究团队通过化学遗传技术验证了这一点。研究结果表明，不同脑区神经元活动水平改变可影响Ketamine的作用效果。因此，Ketamine在特定脑区的效应可能源自多个因素的综合作用，包括NMDA受体储备和神经元活动的差异。

同时，研究发现LHb的NMDA受体是Ketamine作用的关键靶点。当研究人员通过转基因小鼠特异性敲除LHb神经元的NR1后，发现Ketamine在这些小鼠中失去了快速抗抑郁的效果。这表明LHb的NMDA受体确实是Ketamine抗抑郁效果的重要依赖点。

总的来说，这项研究为Ketamine在抑郁治疗中的独特作用特点提供了新的视角，并有助于深化我们对抗抑郁药理学的理解。随着对Ketamine机制的进一步探究和理解，我们相信将为新型尊龙凯时抗抑郁药物的开发提供更坚实的基础，并推动精神健康领域的相关研究向前发展。